«کریستف کلمب» در گزارش سفر اول خود که به دربار اسپانیا ارائه کرد، مدعی شد که به آسیا رسیده و در سواحل چین ساحل گرفته است. وی وعده داد که اگر پادشاه و ملکه، هزینه‌های سفر دوم را نیز متقبل شوند، طلا و برده بیشتری را به اسپانیا خواهد آورد. وعده‌های کلمب موجب شد تا وی برای ورود دوباره خود به قاره آمریکا، در تاریخ ۲۳ سپتامبر ۱۴۹۳، هفده کشتی و بیش از ۱۲۰۰ خدمه به دست آورد. هدف این سفر روشن بود: برده و طلا.
او این بار نسبت به سفر اول، مسیر جنوبی‌تری را برگزید و پس از ۲۶ روز به جزیره بزرگ دومینیکا رسید؛ سپس راه شمال را در پیش گرفت و به ترتیب به جزایر آنتیل کوچک شامل گوادلوپ، مونتسرات، آنتیگوا و نویس، جزایر ویرجین و پورتوریکو وارد شد و همه را جزئی از قلمرو اسپانیا اعلام کرد؛ سپس به هیسپانیولا رفت و به جست‌وجوی یاران پیشین برآمد؛ اما مهاجرنشین را خالی از سکنه یافت.
اروپایی‌های ساکن جزیره، همه در جنگ با بومیان کشته شده بودند؛ پس این زمان جنگی بین آنها و بومیان درگرفت که در نهایت کریستف پیروز این جنگ بود. وی در مدّت اقامت کوتاهش یک قلعه کوچک در داخل و یک شهرک در کرانه‌های شمالی جزیره بنا کرد. کلمب در ادامه مأموریت اکتشافی، بیشتر کرانه‌های جنوبی کوبا را از شرق تا غرب پیمود؛ اما پیش از رسیدن به انتهای آن، به این پندار که به جای جزیره با شبه جزیره‌ای روبه‌روست، تغییر مسیر داد و وارد جامائیکا شد.
آنها در «دریای کارائیب» از جزیره‌ای به جزیره دیگر می‌رفتند و بومیان را اسیر می‌کردند. وقتی خبر این هجوم در میان بومیان پخش شد، مهاجمان اسپانیایی با دهکده‌های خالی از سکنه بیشتری مواجه شدند. در سال ۱۴۹۵ و در جریان سفر دوم کریستف کلمب به قاره آمریکا، سرخ‌پوستان به عنوان برده به اسپانیا برده شدند و بسیاری از آنها در راه جان سپردند. کریستف کلمب بعد‌ها در کتاب خود نوشت: «بگذارید به نام پدر، پسر و روح‌القدس همه برده‌هایی که می‌توانیم بفروشیم را به [اسپانیا]بفرستیم.»
کلمب پس از سپردن امور به دست برادرانش، ۱۰ مارس ۱۴۹۶ میلادی، هیسپانیولا را به مقصد اروپا ترک کرد. به این ترتیب، سفر دوم او هم به پایان رسید.